Le stock de fer chez l’adulte est d’environ 4 grammes. Le fer est nécessaire au fonctionnement de nombreuses cellules, mais il est essentiellement utilisé pour la fabrication de l’hémoglobine des globules rouges. Les globules rouges ont une durée de vie limitée (environ 120 jours) au terme de laquelle ils sont détruits par des cellules appelées macrophages qui récupèrent le fer de l’hémoglobine et le stockent. Les cellules du foie (hépatocytes) sont également capables de le stocker. Ce stock est disponible à tout moment pour subvenir aux besoins liés à la fabrication de l’hémoglobine.
Il y a donc en permanence des échanges de fer entre les sites de stockage et les sites d’utilisation du fer, qui se font pratiquement en circuit fermé.  En effet, les pertes de fer quotidiennes sont faibles (1 à 2 mg), et sont compensées par le fer d’origine alimentaire.
L’apport alimentaire de fer (10 à 20 mg par jour en moyenne) étant largement supérieur aux besoins, il existe un système de régulation qui permet à l’intestin de capter dans l’alimentation uniquement la quantité de fer nécessaire pour compenser les pertes.
 
Dans les macrophages et les hépatocytes, le fer est stocké dans une protéine : la FERRITINE. En cas de surcharge en fer, la synthèse de la ferritine augmente pour faire face aux besoins de stockage, et son taux augmente dans le sang.  En dehors de toute surcharge en fer, la ferritine peut augmenter dans certaines situations (maladies inflammatoires, hépatiques, thyroïdiennes, alcool….) ce qui explique qu’il existe des augmentations de la ferritine sans surcharge en fer.
Dans le sang, le fer est transporté par une protéine, la TRANSFERRINE. Dans les conditions normales, les capacités de transport de cette protéine ne sont que partiellement utilisées (30% environ). La saturation de la transferrine s’élève si la quantité de fer à transporter augmente, ce qui peut se produire par exemple dans l’hémochromatose génétique.

Il y a plusieurs causes de surcharge en fer. Certaines sont génétiques, d’autres non.

Un apport de fer excessif, parfois d’origine alimentaire, mais plutôt par injections intramusculaires, ou par transfusions répétées, peut augmenter le stock de fer de l’organisme s’il n’y a pas parallèlement d’augmentation des pertes de fer (pertes sanguines par exemple).

S’il existe une anomalie de la fabrication des globules rouges, entraînant leur destruction rapide, il y a libération de fer en excès qui peut donner une surcharge en fer, d’autant plus que ces anomalies s’accompagnent d’anémie, et que des transfusions répétées sont souvent nécessaires. Ces anomalies des globules rouges peuvent être la conséquence d’intoxications volontaires ou involontaires par des produits chimiques ou des médicaments, ou être d’origine génétique.

L’augmentation de l’absorption intestinale du fer est le mécanisme principal incriminé dans l’hémochromatose génétique classique.
L’origine de la maladie est une mutation portant sur un gène qui intervient dans le métabolisme du fer. Plusieurs mutations ont été décrites, la plus fréquente étant responsable de l’hémochromatose de type 1 (ou HFE). C’est cette forme qui est habituellement décrite sous le nom d’hémochromatose génétique.
 
L’hémochromatose génétique est anciennement connue puisque la première description par Trousseau remonte à 1865. Le nom d’hémochromatose lui a été donné en 1889 par Van Recklinghausen, et sa nature héréditaire envisagée en 1935 par Sheldon. Le mode de transmission a été décrit en 1975 par Simon.
 
L’hémochromatose génétique a longtemps été considérée comme une maladie rare. Son diagnostic était difficile, souvent porté très tardivement au stade des complications graves.
 
Tout change en 1996 à la suite de la découverte par Feder du gène responsable de la maladie. Cela a permis de mettre au point un test diagnostique réalisable à partir d’une simple prise de sang. On peut en effet identifier maintenant la mutation liée à la maladie, très tôt, avant toute complication. De nombreuses études ont montré que l’hémochromatose génétique est la maladie génétique la plus fréquente en Europe. Il existe d’autres types d’hémochromatose génétique, beaucoup plus rares.