La durée du traitement est de 6 à 12 mois, selon essentiellement le génotype viral et la charge virale avec d’autres facteurs pronostiques qui peuvent intervenir dans le choix (l’âge, le sexe masculin et le degré de fibrose).  
On considère plusieurs populations dans le traitement de l’hépatite C:
- les patients que l’on dit " naïfs ", c’est à dire les patients qui n’ont jamais été traités
- les patients " répondeurs – rechuteurs"  donc qui ont répondu à un premier traitement, qui ont normalisé leurs transaminases, négativé leur virémie pendant le traitement et qui rechutent à la fin du traitement ou dans les mois qui suivent
- les patients « non répondeurs », c’est à dire ceux pour qui le traitement n’a pas entraîné de normalisation des transaminases, pas de disparition de la virémie C.
 
L’objectif principal du traitement est ce que l’on appelle «  la réponse virologique prolongée », c’est un mot un petit peu long pour expliquer que 6 mois après la fin du traitement, les transaminases sont normales et la virémie C est négative et dans cette situation, il y a une forte probabilité de guérison.

Jusqu’à la fin 2000, le traitement de référence de l’hépatite C était la bithérapie dite « standard », c’est à dire l’association  de l’Interféron 3 MU x 3/semaine et de la Ribavirine adaptée au poids 800 à 1200mg/jour.
L’AMM a été obtenue en août 1999.
Les indications sont les patients naïfs d’une part et les patients répondeurs-rechuteurs d’autre part. 

- Résultats
A partir des deux études internationales évaluant les deux types d’Interféron actuellement disponibles. La réponse virologique prolongée est obtenue chez les patients naïfs dans environ 35 à 45% des cas suivant essentiellement la durée du traitement de 6 à 12 mois et chez les patients rechuteurs, la réponse virologique prolongée est obtenue après 6 mois de traitement dans environ 50% des cas, c’est plutôt plus favorable dans cette situation. Les effets secondaires de la bithérapie ne sont pas totalement négligeables puisqu’une diminution de posologie est nécessaire dans 35% des cas et dans 10 à 20% des cas, on est obligé d’arrêter le traitement.
Le coût est relativement élevé : 6000 francs/mois en produit uniquement pharmaceutique.

- Limites
Les limites de la bithérapie standard sont essentiellement celles de l’Interféron standard.
Cette courbe représente schématiquement l’évolution de la charge virale sous Interféron chez des patients considérés comme répondeurs.

On observe une diminution assez importante très précocement dans les 2 à 3 premiers jours, puis beaucoup plus lente au cours des mois suivants. L’explication que l’on donne à ce phénomène est que l’Interféron a une double action, une action antivirale directe qui s’exerce essentiellement dans les tous premiers jours du traitement et une action sur le système immunitaire, d’immunostimulation, d’immunomodulation qui s’exerce beaucoup plus lentement au cours de temps et qui permet en stimulant le système immunitaire, d’éliminer progressivement le virus de l’hépatite C.
 
Ces limites de l’Interféron standard sont essentiellement liées aux caractéristiques du virus de l’hépatite C dont la vitesse de multiplication est extrêmement importante. On a calculé que la production de particules virales était d’environ 10¹²  particules par jour. L’Interféron standard qui a une durée d’action de quelques heures, ne peut pas détruire toutes ces particules virales produites en une seule journée.
L’autre phénomène limitant est la variabilité génétique importante du virus du l’hépatite C, notamment ce que l’on appelle les quasi-espèces, qui fait que le virus soit spontanément, soit sous l’effet du traitement, se modifie et peut ainsi échapper au traitement.
L’effet antiviral propre de l’Interféron est transitoire puisqu’il y a une demi-vie qui est relativement courte et que le relais n’est fait que secondairement par l’effet immuno-modulateur.
Enfin, l’Interféron standard pourrait sélectionner des mutants C résistants, ce qui n’est pas encore complètement exploré et complètement démontré. L’Interféron n’a pas d’action spécifique sur le virus de l’hépatite C. Son action est générale, ce qui rend peu probable un phénomène d’échappement à cette action antivirale .Par contre, il y a peut être adaptation du virus de l’hépatite C à la réponse immunitaire qui lui est opposée et qui est stimulée par l’Interféron. Il y a donc une possibilité d’échappement par phénomène immunitaire.
L’intensification du traitement par l’Interféron est décevante. De nombreux essais ont testé soit un renforcement des doses, soit en augmentant les doses et en gardant le rythme de 3 injections par semaine, soit en augmentant le nombre d’injections par semaine (injection quotidienne par exemple). Tous ces essais ont montré qu’on avait souvent un meilleur effet antiviral immédiat, c’est à dire que la virémie était plus souvent négative à un mois mais qu’au bout d’un certain nombre de semaines, on revenait au résultat du traitement standard. Finalement, ces protocoles ne sont plus utilisés.

La nouveauté thérapeutique principale de l’année 2000-2001 est représentée par l’apparition de l’Interféron retard ou Interféron Pégylé (IFN PEG).
L’ IFN PEG est un Interféron combiné à une macromolécule, le polyéthylène glycol, qui fait que l’Interféron est métabolisé beaucoup plus lentement et reste donc plus longtemps dans la circulation.
La pégylation augmente la durée de vie biologique de l’IFN de façon très importante. Son antigénicité est également diminuée.
Il existe actuellement deux IFN PEG. L’un est commercialisé en France par Schering Plough (VIRAFERON PEG, IFNa2b combiné à du PEG avec un poids moléculaire de 12 kD).
Le deuxième IFN retard n’est pas actuellement commercialisé en France (Pégasys du Laboratoire Roche, IFNa2a combiné à du PEG avec un poids moléculaire de 40kD). Ces produits diffèrent par le type d’IFN. Les études sur l’IFN standard avaient montré que les résultats étaient à peu près semblables avec l’IFN a2a et l’IFN a2b et la différence joue essentiellement sur la molécule PEG associée à l’IFN.
Plus la molécule PEG a un poids moléculaire élevé, plus la durée de vie biologique de l’IFN retard est longue, donc plus son activité est prolongée, mais, en même temps, moins son activité antivirale est forte. Pour l’instant, on ne sait pas s’il faut privilégier ou non un poids moléculaire élevé.
L’ IFN PEG a été utilisé et testé dans plusieurs essais thérapeutiques en monothérapie et en bithérapie.

On se trouve actuellement, en ce qui concerne les patients naifs devant une possibilité de choix entre trois possibilités de traitement :   
1.       La bithérapie dite standard : IFN standard et RIBAVIRINE,
2.       L’ IFN PEG en monothérapie
3.       La bithérapie retard.

On constate en terme de réponse virologique prolongée que l’on a à l’évidence un gain d’efficacité croissant avec les différentes molécules utilisées. On était autour de 15% en réponse virologique avec l’IFN en monothérapie, on passe à 30% avec l’IFN PEG en monothérapie. On monte à 40% quand on utilise la bithérapie standard et on arrive à peu près à 50% d’efficacité quand on utilise la bithérapie avec l’IFN retard associé à la RIBAVIRINE.
On a un gain d’efficacité qui est très net mais à quel prix ?  Au prix d’un certain nombre d’effets secondaires qui sont à l’évidence plus importants au fur et à mesure que l’on renforce les traitements.
Les effets secondaires ont été appréciés par la nécessité d’une diminution de posologie observées dans environ 15% des cas quand l’IFN PEG est utilisé en monothérapie, 30 à 35% des cas pour la bithérapie standard, et presque 50% en trithérapie utilisant l’interféron pégylé.
On est passé d’un coût de 6 à 7000 F pour la bithérapie standard ou par l’IFN PEG à un coût de 12000 francs par mois pour la bithérapie renforcée et retard.
Actuellement, on peut considérer que, chez un patient qui n’a jamais été traité on va pouvoir obtenir une réponse virologique prolongée et peut être une guérison dans environ 50% des cas ou un peu plus.

La première réponse qui est classique, c’est la durée du traitement 6 à 12 mois)
Les deux facteurs essentiels qui interviennent pour justifier une prolongation du traitement de 6 à 12 mois, sont le génotype et la charge virale. On aura tendance à traiter plus longtemps (12 mois), les malades ayant un virus C de génotype 1, dont la résistance au traitement est connu, surtout si la charge virale est élevée.

Le deuxième élément qui permet d’améliorer l’efficacité du traitement est la posologie de la RIBAVIRINE. Un certain nombre de patients était souvent sous-dosé en RIBAVIRINE par rapport à l’efficacité thérapeutique que l’on pouvait espérer et alors qu’on était autrefois à un seuil de 75 kilos autour duquel on répartissait la posologie de la Ribavirine, on essaye maintenant d’avoir une définition un peu plus fine de la posologie nécessaire.
On distingue maintenant trois seuils, en fonction du poids corporel,
- 800mg/jour en dessous de 65kilos
- 1000mg/jour de 65 à 85 kilos
- 1200mg/jour au-delà de 85 kilos.
Cette adaptation permettrait d’améliorer la réponse au traitement d’environ 10%.

La compliance au traitement est facteur important. L’un des deux grands essais internationaux s’est intéressé à cette compliance et notamment ce qu’ils appelaient la règle des 80-80, c’est à dire au moins 80% de la posologie prise pendant au moins 80% du temps initialement prévu pour le traitement.
Chez les patients qui avaient pu respecter cette règle des 80-80, on a amélioré la réponse au traitement d’environ 20%.
La conséquence est qu’il faut effectivement avoir un souci de la posologie adaptée au patient donné au démarrage de traitement et deuxièmement, avoir un grand souci de gestion des effets secondaires qui sont souvent la cause des diminutions de posologie.

- Il y a des actions possibles sur des COFACTEURS de gravité. Deux sont bien connus : l’ALCOOL et la SURCHARGE PONDERALE. On sait que l’alcool aggrave les lésions hépatiques chez les patients porteurs d’une hépatite virale C et que, chez les patients qui continuent une consommation alcoolique excessive, le traitement, et notamment l'Interferon, est moins efficace. 
Les patients qui ont une surcharge pondérale et qui ont une hépatite C ont statistiquement des lésions plus importantes histologiquement que s’ils ont un poids normal par rapport à leur taille. On ne sait pas si le fait de faire maigrir les patients, va obligatoirement améliorer la réponse thérapeutique. De toute façon, il faut tenir compte du poids dans la posologie du traitement et notamment celle de la RIBAVIRINE.
- Deux notions encore récentes mais qui demandent certainement à être précisées sont les rôles du tabac et de la surcharge ferrique.
Un article récent a montré que, chez les patients qui ont une hépatite chronique virale C, les lésions histologiques et les lésions hépatiques étaient plus importantes, plus sévères chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Il reste maintenant à démontrer que le fait d’arrêter de fumer améliore ces lésions et éventuellement améliore l’efficacité du traitement.
En ce qui concerne la surcharge ferrique, la problématique est la même. Les patients qui ont une surcharge ferrique, un excès de fer dans le foie et une hépatite C ont des lésions hépatiques plus sévères que ceux qui n’ont pas de surcharge ferrique. Les essais de traitement par des saignées préalables au traitement anti-viral ou associées au traitement anti-viral ne sont pas concluants  et il n’est pas passé dans l’usage courant de réaliser des saignées chez les patients ayant une surcharge ferrique et une hépatite C.

L’Amantadine est un traitement antiviral qui peut être efficace dans d’autres infections virales et notamment dans la grippe.
Dans le traitement de l’hépatite C, elle a pu être testée (hors AMM) dans deux situations. En bithérapie associée à l’Interféron chez des patients naifs et en trithérapie : IFN, RIBAVIRINE et Amantadine essentiellement chez des patients non répondeurs.
Plusieurs essais ont été publiés, deux chez les patients naifs, 3 ou 4 chez les patients non répondeurs. Les résultats sont assez discordants. Beaucoup de ces études ne sont peut être suffisamment importantes en nombre pour que l’on puisse définitivement conclure.
Ce que l’on sait, c’est que l’Amantadine n’augmente pas les effets secondaires de la bithérapie.
L’Amantadine n’a pas d’AMM actuellement et les propositions sont de continuer les essais chez les patients naifs en sélectionnant peut être, ceux qui ont des mauvais facteurs pronostiques de départ : génotype 1, charge virale élevée.

Ils sont à peu près 40 à 50% des patients traités par l’IFN en monothérapie ou par l’IFN en bithérapie. Pour l’instant, les résultats disponibles concernent les non répondeurs à l’IFN en monothérapie. Il n’y a pas d’AMM, donc ces patients doivent pouvoir être inclus dans des essais thérapeutiques.
 
La tendance actuelle est de considérer qu’en cas de génotype 2 ou 3, plutôt favorable, la bithérapie pendant 6 mois entraîne une réponse virologique prolongée dans 20 à 30% des cas. Donc, presque 1/3 des patients va pouvoir guérir avec une bithérapie telle que l’on peut l’utiliser actuellement.
Pour les génotypes 1 ou 4, les choses sont plus difficiles et problématiques. Un essai a été publié qui a montré mais qui n’est pas contrôlé, que la bithérapie renforcée avec des doses d’IFN de 5 millions d’unités 3 fois par semaine et de RIBAVIRINE 1g/jour pendant un an, entraînait une réponse virologique prolongée dans 18% des cas. Ces patients seraient a priori candidats pour une trithérapie.

La cirrhose compliquée est une contre-indication au traitement antiviral car il y a des effets secondaires importants qui apparaissent très rapidement et qui conduisent à arrêter le traitement. Donc, on ne peut traiter que les malades cirrhotiques non compliqués, hors ascite, hors ictère, hors encéphalopathie.
Dans cette situation, on considère que les patients cirrhotiques répondent aussi bien que les patients non cirrhotiques.
La réponse virologique prolongée en cas de cirrhose est obtenue par l’IFN PEG en monothérapie dans environ 30%cas, donc comme des patients sans cirrhose.
Quand on utilise la bithérapie standard pendant un an, on obtient environ 38% de réponse virologique prolongée, ce qui n’est pas du tout négligeable et c’est tout à fait comparable à ce qu’on obtient chez des patients non cirrhotiques.
D’autre part, la tolérance du traitement n’est pas altérée en cas de cirrhose à condition que cette cirrhose ne soit pas compliquée au départ. Dans le cas particulier des patients qui du fait de la cirrhose, ont une neutropénie et une thrombopénie sévère avant traitement, et qui risque de s’aggraver sous traitement, on a proposé l’embolisation splénique partielle qui permet de réduire cette neutropénie et cette thrombopénie avant de démarrer le traitement.

On considère actuellement qu’on ne traite de leur hépatite C que les toxicomanes sevrés depuis un délai considéré comme significatif de 6 à 12 mois ou au moins les patients contrôlés dans leur toxicomanie par un traitement de substitution. Quelques essais non contrôlés ont montré que même en continuant leur toxicomanie, certains patients pouvaient être traités avec de bons résultats de leur hépatite chronique virale C, à partir du moment où ils étaient compliants dans le suivi du traitement. Il n’y a donc pas de raison de les exclure du traitement de principe, mais cela nécessite un soutien particulier de l’équipe d’addictologie, du médecin qui s’occupe du patient pour la toxicomanie et de l’hépatologue ou du médecin qui prescrit et suit le traitement de l’hépatite C.
La consommation d’alcool, assez fréquente chez les toxicomanes doit également être prise en charge.

On considère qu’il est raisonnable de traiter les malades VIH + ayant une hépatite chronique virale C sévère par la bithérapie antivirale C car l’hépatite chronique virale C peut évoluer rapidement et entraîner le décès , et le malade peut donc mourir de sa maladie hépatique avant de mourir de sa maladie SIDA.  
Des essais non contrôlés montrent que chez les patients coinfectés VIH – VHC, on obtient une réponse virologique prolongée chez environ 50% des patients naifs et 15% chez les non répondeurs, résultats très similaires à ceux des patients qui ont une seule infection.
Les facteurs de mauvaise réponse sont :
- L’immunodépression que l’on peut évaluer par le taux des CD4,
- Le génotype 1
- Et la consommation d’alcool.
 
Le traitement du VHC n’a pas d’incidence sur le traitement du VIH, ce qui demande probablement à être affiné (un patient qui prend 5 ou 6 produits en même temps peut avoir des interférences médicamenteuses et quelques effets secondaires spécifiques à cette multithérapie).

Même s’il n’éradique pas le virus, le traitement du VHC n’est peut être pas complètement inutile et améliore l’inflammation hépatique et/ou la fibrose hépatique dans presque 80% des cas. Donc, il contrôle quand même l’évolution de la maladie du foie.
La deuxième observation à partir d’un nombre croissant de publications, c’est que la cirrhose liée au virus de l’hépatite C peut régresser sous traitement. Il est donc intéressant de freiner l’évolution de la fibrose qui même si elle est au stade de cirrhose, peut régresser sous traitement.
La fibrose hépatique peut donc être un objectif thérapeutique en soi.
On considère actuellement que l’on peut envisager un traitement suspensif par l’Interféron seul, anti-fibrosant, dans certaines situations chez des patients non répondeurs et peut être plus particulièrement chez ceux qui ont eu une réponse partielle, c’est à dire qui ont normalisé les transaminases mais dont la virémie C est restée positive. On n’a pas contrôlé l’infection virale mais on a quand même l’impression que l’on contrôle un peu la maladie hépatique d’autant que l’on constate en refaisant la biopsie de foie, une amélioration ou au moins une stabilisation de la fibrose hépatique et de l’activité inflammatoire.

Pour les patients, c’est certainement un objectif essentiel.
On était encore récemment gêné par l’absence de critères objectifs pour évaluer la qualité de vie, et en particulier la fatigue.
La fatigue est une manifestation fréquente de l’hépatite C mais également comme effet secondaire du traitement antiviral. Elle est indépendante des autres données de gravité, (virémie, taux des transaminases et lésions histologiques).
La fatigue actuellement peut être évaluée par des index fiables et reproductibles, (échelles d’évaluation de la fatigue que l’on peut utiliser avant, pendant et après le traitement). L’importance de la fatigue, comme critère objectif de qualité de vie sous traitement, est liée au fait qu’elle est concernée à la fois par l’efficacité du traitement et par la tolérance au traitement.

Un gros travail est fait depuis plusieurs années par S.O.S hépatites dont la fédération nationale a émis en 2000-2001, plusieurs revendications.
Concernant l’ACCES AUX SOINS ET TRAITEMENTS.
1.       L’accès à l’ALD, donc au remboursement à 100% des frais induits par la maladie pour les malades virémiques, donc porteurs du virus de l’hépatite C même s’ils n’ont pas eu de biopsie de foie ; la biopsie de foie est actuellement considérée comme un préalable obligatoire pour le remboursement à 100% alors qu’elle n’est pas toujours justifiée si on se contente de surveiller ces patients.
2.       De réévaluer les actes infirmiers, notamment toute la notion d’éducation et d’aide à l’observance thérapeutique.
3.       Ouvrir l’AMM de la bithérapie aux « non répondeurs »
4.       Promouvoir la recherche sur la gestion des effets indésirables qui sont relativement importants, qui ne sont pas toujours ou très bien traités ou pour lesquels quelquefois, on a du mal à trouver les traitements efficaces. Cela intervient dans la compliance au traitement. Les manifestations extrahépatiques liées aux hépatites, essentiellement de la cryoglobulinémie ou des maladies rénales ont également leur importance.
5.       Amélioration de la pratique et de l’accès à la transplantation hépatique. La cirrhose virale C est devenue en France la première indication de transplantation hépatique. Même si on ne guérit pas l’hépatite C par la transplantation hépatique, on fait gagner plusieurs années de survie à ces patients.
 
De façon annexe aux problèmes thérapeutiques, l’hépatite C engendre de nombreux problèmes. Il y a certainement des efforts à faire en matière de soutien social : améliorer les conditions d’obtention d’une aide familiale à domicile pour une femme traitée qui a des enfants à charge, d’un mi-temps thérapeutique avec quelquefois des procédures de mise en invalidité partielle et de façon plus générale, régler les problèmes d’accès aux assurances et aux procédures d’indemnisation.