Depuis quelques années, des mutations ont été décrites sur le génome du virus de l’hépatite B, dont les conséquences sont importantes à connaître. Les plus importantes en pratique sont :
-les mutations pré-C
-les mutations aboutissant à des variants au niveau de l’antigène S
-les mutations aboutissant à des résistances au traitement, lamivudine en particulier

Le gène de core (région C) possède deux codons initiateurs. L’antigène HBe (Ag HBe) dérive de la séquence nucléotidique transcrite à partir du premier codon d’initiation. Cette protéine est porteuse à son extrémité N terminale d’un peptide signal qui doit être clivé pour permettre, après maturation, l’expression de la protéine à l’extérieur de l’hépatocyte sous forme d’ Ag HBe. La mutation la plus connue intervient au niveau du nucléotide 1896, et introduit un codon « STOP », qui interrompt la synthèse protéique de l'Ag HBe. La protéine produite va donc être de petite taille et non décelable dans le sérum (Ag HBe non détectable). D’autres mutations ayant les mêmes conséquences ont été décrites.
La synthèse de la protéine de capside (Antigène HBc), initiée par le deuxième codon d'initiation ne sera pas influencée par cette mutation.

Avec le virus sauvage, durant la première phase de la maladie, on a une réplication virale (ADN Viral représenté en blanc) avec présence d’Ag HBe (représenté en vert). Le DNA viral et l’Ag HBe disparaissent ensuite, tandis qu’apparaît l’anticorps anti  HBe (Ac HBe, représenté en rouge) Des réactivations sont éventuellement possibles, avec réapparition de l’Ag HBe et de l’ADN viral, et disparition de l’Ac HBe. L’apparition de la mutation pré C se manifeste par (partie droite de la courbe) la présence de l’ADN viral et l'absence de l'Ag HBe. Les anticorps anti-HBe sont généralement présents.
Les progrès des techniques de détection de l’ADN viral ont considérablement abaissé le seuil de détection, et permettent actuellement de déceler des virémies très basses. Le nombre de patients porteurs de mutants pré C détectables avec les nouvelles techniques (PCR) de recherche de l’ADN viral est donc probablement plus important que ce que nous croyions jusqu’à
présent, sur la base de méthodes de détection de l’ADN beaucoup moins sensibles. La définition classique du porteur asymptomatique du VHB est : transaminases normales, présence d’ac HBe, absence d’Ag HBe et DNA viral indétectable par les techniques anciennes. Faut il systématiquement considérer que, parmi ces patients, ceux dont la recherche de DNA viral par PCR est positive sont tous infectés par un variant pré-C ? Certains d’entre eux, dont la virémie est très faible, ont en effet des lésions histologiques parfois sévères. L’utilisation de la PCR quantitative dans cette situation permettra peut être de préciser le seuil de virémie séparant les porteurs asymptomatiques des sujets infectés par un variant pré C et donc atteints d’une hépatite chronique active. Par contre, si les transaminases sont élevées, l’Ag HBe absent et l’Ac HBe présent,  il semble logique de considérer, sauf existence d’une autre explication à la cytolyse, que, même si la virémie est très faible, l’hépatite est active et très probablement due à un variant pré-C.

Pour le virus sauvage, la protéine correspondant à l’antigène HBs possède une région cible pour les anticorps synthétisés contre le virus (boucle 4). Sous la pression immunitaire, le virus peut développer des mutations, modifiant cette région, et altérant la reconnaissance de la protéine d’enveloppe par les anticorps dirigés contre l’antigène HBs. Ces mutants (mutants « a ») peuvent donc échapper à la vaccination. Cette mutation a été observée chez des enfants vaccinés dans des zones de haute endémie et chez des transplantés hépatiques recevant des immunoglobulines anti-hépatite B. D’autres mutations ont été décrites ( insertions ou délétions ou niveau du gène Pré-S1 et Pré-S2) pouvant aboutir à une incapacité de synthèse de l’Ag HBs. Elles peuvent donc être responsables de sérologies faussement négatives et donc poser des problèmes diagnostiques.

Prévalence des Mutants « s » à Taiwan : de 1984 à 1994, on observe une augmentation du pourcentage de mutants « a », et de porteurs du virus sans Ag HBs décelable. Cette étude, portant sur peu de cas, mérite d’être confirmée.

Dans cet exemple concernant un patient traité pendant 18 mois par la lamivudine, dans un premier temps, on contrôle rapidement la réplication virale En une à deux semaines, on ne détecte pratiquement plus de réplication avec les tests d’hybridation classique. Ensuite, on peut observer une reprise de la réplication virale, en moyenne 9 mois après le début du traitement, d’autant plus tôt que la technique de détection de l’ADN viral est sensible. Sous réserve d’être sur de la bonne compliance du patient au traitement, il s’agit de l’émergence d’un virus mutant résistant à la lamivudine.
D’après les différentes étude publiées, ces mutations sont observées dans 15 à 32% des cas, après un an de traitement, environ 45% au bout de deux ans, et 80% après 4 ans.  Certaines études montrent une résistance plus fréquente à la lamivudine pour les virus mutants pré-C que pour les virus sauvages, mais cette notion reste discutée.

Le mécanisme : le virus de l’hépatite B pour se répliquer, passe par une phase d’ARN, comme les rétrovirus, nécessitant l’intervention d’une transcriptase inverse. Celle ci peut être découpée en 5 domaines (A, B, C, D, E)  , C étant le  domaine catalytique où se produit l’interaction entre les nucléotides et le génome viral en cours de synthèse.
On trouve à ce niveau des séquences similaires à celles du VIH, en particulier au niveau du  site  YMDD.
Les mutations qui apparaissent sous Lamivudine intéressent la Methionine 550 et la Leucine 526. 
 
Quelques mutations ont également été  décrites sous Famciclovir . Il existe une mutation commune, la mutation 526, qui peut entraîner l’apparition de résistances croisées entre le Famciclovir et la Lamivudine.
 
Conclusion : la détection du DNA viral chez un patient traité par lamivudine et prenant correctement son traitement  traduit l’apparition d’une résistance par mutation.
 En pratique clinique, il n’y a pas de consensus mais il semble indiqué de poursuivre le traitement car, en règle générale, la réplication du virus résistant sous lamivudine est quand même moins importante que celle du virus sauvage non traité, et que le taux des transaminases reste plus faible. En général, l’évolution histologique est moindre sous Lamivudine que sans traitement. Le devenir à long terme de ces patients est inconnu.
 
LES ASSOCIATIONS THERAPEUTIQUES . L’apparition de ces résistances amène à poser la question de la légitimité de la monothérapie .
L’association Interféron - 3 TC n’a pas, pour l’instant, montré d’intérêt particulier. L’association d’analogues nucléosidiques est à l’étude.  L’ Adéfovir donne des résultats intéressants. La place de l’immunothérapie est à discuter.