C’est la maladie génétique de transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations caucasiennes (1/300).
En 1976, Simon et al localisent le gène responsable sur le bras court du chromosome 6 dans la région HLA.
En 1996, le gène candidat HFE est caractérisé par l’équipe californienne de Feder.
Au niveau de ce gène, on peut voir deux mutations: 

La  mutation C282Y, dite principale,  est présente dans 64 à 100% des cas selon les séries. Il s’agit de l’anomalie moléculaire qui correspond le mieux aux fréquences observées de l’hémochromatose.  Il s’agit d’une transition è la guanine 845 est substituée par une adénine. Ainsi, la cystéine (C)  282 est remplacée par une tyrosine (Y).
Les homozygotes atteints sont notés YY.
Les homozygotes sains sont notés CC.
Les hétérozygotes sont notés CY.

Une autre mutation H63D est isolée, dont le rôle est moins connu.
Il s’agit d’une transversion du nucléotide 187 : la cytosine est remplacée par une guanine; l’acide aminé 63 est modifié, l’histidine est remplacée par un acide aspartique.
Les homozygotes mutés sont notés DD,
Les homozygotes sains sont notés HH,
Les hétérozygotes sont notés HD.

On n’a jamais observé la présence des deux mutations sur le même chromosome.
Les génotypes suivants peuvent être observés:
·       Le type sauvage, ou normal : CC/HH : classiquement ces sujets n’ont pas de surcharge en fer.
·       Les hétérozygotes simples pour l’une ou l’autre des deux mutations ( CY/HH ou CC/HD) ne développent pas de surcharge en fer. Si on trouve des éléments en faveur d’une surcharge en fer chez des sujets présentant ces génotypes, il faut rechercher une autre cause de surcharge.
·       Dans le cas des homozygotes pour la mutation H63D  (HH/DD) et les hétérozygotes composites (HY/DH), on observe parfois des surcharges en fer pouvant  mimer une hémochromatose dans sa forme homozygote classique.
·       Et enfin le génotype  YY/HH, présent dans 90% des hémochromatoses génétiques . Les sujets porteurs de ce génotype développent une surcharge en fer dans leur grande majorité.

Enquête effectuée chez 991 assurés sociaux de la Somme en collaboration avec le Dr R. Feyt (CPAM de la Somme), Le Dr JM Sueur, (Biobanque de Picardie), et le Pr J Rochette (laboratoire de génétique moléculaire CHU amiens)
 Buts :
- Evaluation de la fréquence des mutations C282Y et H 63D,
- Etude de la relation entre ces mutations et les paramètres utilisés dans le diagnostic des surcharges en fer
Sujets : 991 personnes : 509 hommes et 482 femmes après consentement écrit
Méthodes
- Test génétique : mutation C282Y, H63D
- Bilan biologique complet
- Examen clinique
Résultats:

L’hémochromatose génétique répond aux critères d’une maladie justifiant un dépistage 
·       fréquente
·       longtemps asymptomatique
·       formes graves
·       test de dépistage fiable, de réalisation simple
·       interêt d’un traitement précoce, efficace avant les complications
·       traitement peu coûteux de réalisation simple, avec peu d’effets indésirables.
 
En termes d’économie de santé, il convient donc d’étudier la meilleure stratégie: dépistage généralisé ou dépistage ciblé
La meilleure stratégie pour un dépistage généralisé serait de le pratiquer chez les nouveau-nés. En effet, la contact quasi systématique du nouveau né avec le système de soin permettrait une exhaustivité quasi parfaite. En outre, le test est réalisable sur les cartes utilisées pour le test de Guthrie, ce qui rend sa pratique très simple. De plus, la découverte d’une hémochromatose génétique chez un nouveau né permettrait, par le biais de l’enquête familiale de tester, bien sur les frères et soeurs, mais aussi les parents et les grands parents à un âge où le risque de complication d’une éventuelle hémochromatose est faible.Cependant, actuellement, le dépistage à la naissance n’est pas recommandé. Le problème essentiel  est l’absence de bénéfice direct immédiat, puisque le traitement , si nécessaire, n’intervient qu’à l’âge adulte.  Le suivi des enfants dépistés pose des problèmes sociaux et psychologiques , la mise en évidence d’un caractère génétique étant souvent ressentie comme une anormalité.
Un dépistage généralisé chez adulte est difficile, et obligatoirement non exhaustif puisqu’il repose sur le volontariat. On sait qu’il n’y a pas de cirrhose avant 35 - 40 ans mais on a parfois des formes graves avec des complications précoces chez des sujets jeunes. Si ce dépistage ne se fait qu’à 35 - 40 ans, on risque de dépister certains sujets trop tard. Ce dépistage ne recherche que le gène HFE et on peut passer à côté d’autres surcharges non liées à l’ HFE.
L’attitude actuelle recommandée par l’ANAES et la conférence de consensus européen est,  que ce soit pour un dépistage systématique ou en présence  des signes évocateurs de surcharge, de doser en première intention le coefficient de saturation de la transferrine. Si celui est supérieur à 45%, on demande alors le test génétique.
Il est parfois difficile de réaliser l’enquête familiale , l’information de la famille ne pouvant se faire qu’à partir du probant puisqu’il s’agit d’une maladie génétique.
Actuellement , le dépistage doit s’adresser aux apparentés du premier degré du probant chez les parents, les enfants et  les frères et soeurs.
Le problème se pose pour les enfants d’un sujet homozygote, si les parents sont inquiets, on peut éventuellement tester le conjoint, si celui-ci est normal, il n’y a pas de test de surveillance à proposer aux enfants puisque tout au plus, ils seront hétérozygotes pour la mutation C282Y et ne développeront théoriquement pas de surcharge.
En pratique, il faut rechercher  les deux mutations.  En effet, des surcharges en fer authentiques existent chez certains sujets hétérozygotes composites.
Comme pour tout test génétique, le consentement écrit du patient est indispensable.
La conférence de consensus a conseillé de dépister les enfants à partir de 18 ans. Il reste toujours le problème du remboursement, puisque ce test ne figure pas encore dans la nomenclature des actes biologiques.