( Nicolas et al., Blood Cells Mol.Dis. 2002, 29, 327-35 ; Nicolas et al., J.Clin.Invest. 2002, 110, 7, 1037-44 ; Pigeon et al., J.Biol.Chem. 2001, 276, 7811-9 ; Frazer et al., Gastroenterology 2002, 123, 835-44 ; Shike et al., Eur.J.Biochem., 2002, 269, 2232-7)

L’hypothèse d’une action endocrine est envisagée. Elle suppose une interaction avec plusieurs partenaires jouant le rôle de :
-         Signal donné aux cellules hépatiques pour les informer de la nécessité de modifier leur synthèse d’hepcidine
-         Cible
o        au niveau des cellules intestinales pour modifier l’absorption du fer
o        au niveau des cellules de stockage pour modifier le relargage du fer stocké  
Plusieurs observations suggèrent une étroite relation entre protéine HFE et hepcidine. Chez la souris Hfe^-/^- (souris invalidée pour les 2 copies du gène HFE), il a été mis en évidence une diminution importante de la quantité d’ARNm codant l’hepcidine. Des résultats identiques ont été observés chez des patients atteints d’hémochromatose liée au gène HFE (Bridle et al 2003).
 
Ces faits peuvent être interprétés de la façon suivante :
La protéine HFE assurerait la réception et la transmission d’un signal reflétant le stock en fer de l’organisme aux sites hépatocytaires de synthèse de l’hepcidine. En l’absence d’anomalie de la protéine HFE, une surcharge en fer alimentaire chez la souris induit une augmentation de synthèse d’hepcidine entraînant alors une diminution de l’absorption intestinale du fer. A l’inverse, une carence martiale augmente l’absorption intestinale du fer par le biais d’une diminution de synthèse de l’hepcidine.
La stimulation du gène de l’hepcidine est probablement responsable de l’anémie ferriprive observée au cours des maladies associées à une inflammation aiguë ou chronique.
 
En cas de mutation de la protéine HFE, celle-ci ne jouerait plus correctement son rôle de transmission du signal. Il en résulterait une synthèse insuffisante d’hepcidine et une absorption intestinale du fer augmentée malgré un stock de fer excessif. Un excès de libération du fer par les macrophages est aussi alors possible.
 
D’autres gènes dont les mutations entraînent une diminution de la synthèse d’hepcidine et une surcharge en fer ont été identifiés :
-         Le gène du TfR2 (récepteur de la transferrine 2). Ce transporteur est fortement exprimé dans les hépatocytes. Comme la protéine HFE, il recevrait à partir du fer circulant un signal traduisant le stock de fer et influencerait ainsi la synthèse de l’hepcidine.
-         Le gène HJV. Ce dernier, impliqué dans l’hémochromatose juvénile (type 2A), code l’hémojuvéline, protéine qui modulerait l’expression de l’hepcidine.
Dans ces situations, la modification de l’hepcidine est purement quantitative.
 
Une seconde forme d’hémochromatose juvénile (type 2B) est la conséquence de mutation à l’état homozygote dans le gène HAMP. Dans ce cas, l’anomalie de l’hepcidine est principalement qualitative
Des associations de mutations dans le gène HFE et dans celui de l’hepcidine ou de l’hémojuvéline conduisent à des formes d’hémochromatose de type 1 (Merryweather-Clarke et al Hum Mol Genet 2003).

En résumé,
- L’hepcidine produite en excès entraîne une diminution de l’absorption du fer
- Une baisse du niveau de production de l’hepcidine favorise l’absorption du fer