Epidémiologie | Histoire naturelle | Traitement | Conclusion
Il n’est indiqué que dans les hépatites chroniques actives
|  | o Inhibition de la multiplication virale
o Diminution de l’activité histologique
o Arrêt de la progression de la fibrose
o Prévention de la cirrhose
o Prévention du CHC
o Amélioration de la survie
L’éradication virale n’est qu’exceptionnellement obtenue, ce qui implique, même après traitement efficace ayant permis d’obtenir l’inhibition prolongée de la multiplication virale, la nécessité d’une surveillance en raison du risque de rechute. Chez le patient cirrhotique, même si l’inactivation virale est obtenue, le risque de CHC persiste.
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| | o ADN VHB < 100 000 copies/mL (<10 000 de préférence)
o Séroconversion HBe (si AgHBe +)
o Normalisation des transaminases
o Amélioration histologique (activité +++, fibrose ?)
o Séroconversion HBs : elle n’est obtenue que chez 5% des patients dans l’année qui suit le traitement et ne se produit que quand la virémie est descendue en dessous du seuil de détection par les techniques les plus sensibles. |
Les traitements actuellement disponibles |
| | Hépatite chronique B AgHBe positif :
20% à 40% de réponse prolongée
- séroconversion HBe
- dépend de l’activité et du niveau de réplication
L’interféron pégylé alpha2a a été testé à différentes posologies, en comparaison avec l’interféron standard. Les meilleurs résultats (pourcentage de séroconversions HBe) sont obtenus pour les doses de 90 ou 180µg/semaine, une posologie supérieure n’ayant pas une meilleure efficacité.
Hépatite chronique B AgHBe négatif :
20% à 40% de réponse prolongée
- ADN VHB- et ALAT N
- dépend de la durée du traitement)
Six mois après la fin d’un traitement de 48 semaines par l’interféron pégylé (180µg/semaine) chez 177 patients atteints d’hépatite chronique B HBe négatif, le pourcentage de patients ayant une virémie < 20.000 copies/ml était de 43%. La disparition de l’Ag HBs était observée dans 4% des cas, une séroconversion HBs (disparition de l’Ag HBS et apparition de l’anticorps anti-HBs) dans 3% des cas (Marcellin et al NEJM 2004)
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Résistances à la lamivudine |
Efficacité à 1 an
• ADN VHB non détectable (par hybridation moléculaire): 44%
• Seroconversion HBe: 16-18%
• ALT normales: 41-72%
• Amélioration histologique : 49-56%
(Lai et al. NEJM 1998, Dienstag et al. NEJM 1999, Schalm et al. Gut 2000)
RésistanceL’apparition d’une résistance à la lamivudine par mutations (YMDD) est fréquente, atteignant 70% après 4 ans de traitement
Pour plus de détail voir : bulletin 7 variants du VHB
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figure 1 |
Au début du traitement, avant l’apparition de cette résistance, la lamivudine permet le plus souvent d’obtenir une diminution rapide de la charge virale et une normalisation des transaminases (figure1)
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figure 2 |
L’apparition d’une résistance à la lamivudine se manifeste d’abord par une augmentation de la charge virale (figure 2), suivie d’une élévation de l’activité sérique de l’ALAT (figure 3). |
figure 3 |
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figure 4 |
L’apparition de la résistance est suivie d’une réactivation virale (figure 4) pouvant être grave, avec possibilité de formes fulminantes mortelles, en particulier chez le sujet cirrhotique.
Au cours des traitements par la lamivudine il est donc capital de surveiller régulièrement la charge virale (tous les 3 mois) pour dépister précocement l’apparition de la résistance, et éviter ses possibles conséquences graves.
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Efficacité à 1 an
• ADN VHB non détectable (par hybridation moléculaire) : 21%
• Seroconversion HBe: 12%
• ALT normales: 48%
• Amélioration histologique : 53%
(Marcellin et al. NEJM 2004)
Résistances à l'adéfovir |
Résistance
Des résistances à l’adéfovir acquises par mutations sont observées avec une fréquence nettement inférieure à celle constatée sous lamivudine (18% à 4 ans)
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 Nouveaux analogues nucléos(t)idiques
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Plusieurs molécules, dont aucune pour l’instant n’a obtenu d’AMM en France, seront probablement utilisables dans les années à venir chez les patients porteurs de virus devenus résistants à la lamivudine et/ou l’adéfovir (Asselah et al. GCB 2005)
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· Tenofovir AMM actuelle pour le VIH
· Entecavir AMM aux Etats unis
· Emtricitabine (FTC) Phase III
· Telbivudine (LdT) Phase III
· Clevudine (L-FMAU) Phase II
D’autres molécules viendront probablement compléter cette liste. Combinaisons thérapeutiques | | |
Interféron pégylé-lamivudine
Deux grandes études portant sur des patients atteints d’hépatite chronique B AgHBe positif dans l’une, Ag HBe négatif dans l’autre, traités pendant 48 semaines par soit interféron pégylé, soit interféron pégylé et ribavirine, soit ribavirine seule, ont donné des résultats comparables :
Dans les deux cas l’interféron pégylé donne des résultats nettement meilleurs que ceux de la lamivudine seule
L’association interféron-lamivudine n’apporte pas de bénéfice par rapport à l’interféron seul.
| | Ag HBe positif (Lau et al, 2005). Pourcentage de seroconversions |
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| | Ag HBe négatif (Marcellin et al. NEJM 2004) Efficacité sur la charge virale |
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| | Ag HBe négatif (Marcellin et al. NEJM 2004) Efficacité sur l’ALAT |
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| | Ag HBe négatif (Marcellin et al. NEJM 2004) Séroconversion HBs |
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Autres combinaisons
A l’heure actuelle les associations de 2 analogues nucléot(s)idiques, ou de l’interféron pégylé à un analogue nucléot(s)idique, n’ont pas fait la preuve de leur efficacité. |
Qui traiter, comment traiter ? |
| | Qui traiter (EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1) | | |
- ADN VHB > 100 000 copies/mL
Le traitement est réservé aux hépatites chroniques, c'est-à-dire aux patients chez qui existent des signes de multiplication virale, les porteurs inactifs ne justifiant pas de traitement. - ALAT augmentées
La probabilité d’efficacité du traitement est faible (10%) si l’ALAT est< 2N. Elle est de l’ordre de 40% quand l’ALAT est >3N, d’environ 60-70%. - Biopsie hépatique recommandéeLa biopsie hépatique reste indiquée à l’heure actuelle. La place des méthodes non invasives d’estimation de la fibrose reste à préciser.
- Discussion bénéfice-risqueL’indication de traitement sera à discuter en fonction
o Des risques évolutifs et de la sévérité de la maladie
o Des risques du traitement en fonction du terrain
o De la probabilité d’efficacité du traitement
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- Interféron pégylé
Il semble raisonnable de proposer en première intention l’interféron pégylé alpha2a, qui bénéficie d’un AMM dans cette indication, à la posologie de 180µg par semaine pendant 48 semaines. Ce traitement à l’avantage d’être d’une durée définie, relativement courte, et de pouvoir être à l’origine de réponses prolongées. La possibilité d’effets indésirables doit bien sur être prise en compte pour chaque patient. Pour des raisons mal élucidées, les effets indésirables semblent moins importants au cours du traitement de l’hépatite chronique B qu’au cours de celui de l’hépatite C, à posologie et durée identiques. - Analogues nucléot(s)idiques
Leur avantage essentiel est l’absence quasi-totale d’effets indésirables, et donc d’une excellente tolérance au traitement. Le problème qu’ils posent est celui de la durée, indéfinie, et de l’apparition possible de résistances, possiblement à l’origine de réactivations graves, imposant une surveillance très régulière de la charge virale
Leur utilisation est à envisager
o En deuxième intention en cas de non réponse à l’interféron-pégylé
o En première intention en cas de contre-indication à l’interféron pégylé
Les produits actuellement utilisables sont les suivants :
o Lamivudine (AMM)
o Adéfovir (AMM)
o Entécavir (ATU)
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